Η Επιτροπή Φαρμάκων για ανθρώπινη χρήση (CHMP) του EMA συνέστησε τη μη ανανέωση  της άδειας κυκλοφορίας του Translarna (ataluren), ενός φαρμάκου για τη θεραπεία ασθενών με μυϊκή δυστροφία τύπου Duchenne.  Η νόσος προκαλείται από μια συγκεκριμένη γενετική ανωμαλία που ονομάζεται «ανερμηνεύσιμη μετάλλαξη» στο γονίδιο της δυστροφίνης και οι οποίοι είναι περιπατητικοί.

Η σύσταση ακολουθεί την πλήρη επαναξιολόγηση των οφελών και των κινδύνων του φαρμάκου κατά την ανανέωση της άδειας κυκλοφορίας του, συμπεριλαμβανομένων των αποτελεσμάτων μιας νέας μελέτης που απέτυχε να επιβεβαιώσει την αποτελεσματικότητα του Translarna.

Επειδή το Translarna προοριζόταν να αντιμετωπίσει μια ανεκπλήρωτη ιατρική ανάγκη για μια σοβαρή ασθένεια, το φάρμακο έλαβε άδεια κυκλοφορίας υπό όρους τον Ιούλιο του 2014. Αυτός ο τύπος άδειας κυκλοφορίας επιτρέπει την αδειοδότηση ενός φαρμάκου στη βάση λιγότερο ολοκληρωμένων (πλήρη) δεδομένων από αυτά που απαιτούνται συνήθως, και όταν τα οφέλη από την διαθεσιμότητα του νωρίτερα, υπερτερούν των κινδύνων που σχετίζονται με τη χρήση του εν αναμονή περαιτέρω στοιχείων. Τα φάρμακα με άδεια κυκλοφορίας υπό όρους υπόκεινται σε συγκεκριμένες μετεγκριτικές υποχρεώσεις που αποσκοπούν στη δημιουργία ολοκληρωμένων δεδομένων.

Το 2016, τη στιγμή της ανανέωσης της άδειας κυκλοφορίας του Translarna, η CHMP αξιολόγησε νέα δεδομένα από μια μελέτη που ζητήθηκε ως μέρος των ειδικών υποχρεώσεων, και θεώρησε ότι εξακολουθούσαν να υπάρχουν αβεβαιότητες σχετικά με τις ευεργετικές επιδράσεις του φαρμάκου. Ως εκ τούτου, η Επιτροπή ζήτησε από την εταιρεία να πραγματοποιήσει μια ακόμη μελέτη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας κυρίως σε μια υποομάδα ασθενών με προοδευτική  μείωση της ικανότητας βάδισης, καθώς αυτοί αναμενόταν να επωφεληθούν περισσότερο από τη θεραπεία Translarna σε σχέση με τον ευρύτερο πληθυσμό ασθενών.

Σε αυτόν τον υποπληθυσμό ασθενών, η μελέτη δεν έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στο Translarna και στο εικονικό φάρμακο (εικονική θεραπεία) όσον αφορά στην απόσταση που οι ασθενείς μπορούσαν να περπατήσουν σε 6 λεπτά έπειτα από 18 μήνες θεραπείας. Αυτό σημαίνει ότι η παρατηρούμενη διαφορά μπορεί να είναι τυχαία. Τα αποτελέσματα στον ευρύτερο πληθυσμό ασθενών απέτυχαν να επιβεβαιώσουν την επίδραση που παρατηρήθηκε στην αρχική μελέτη που υποστήριξε την άδεια κυκλοφορίας.

Επιπλέον, ως μέρος της τρέχουσας ανανέωσης της άδειας κυκλοφορίας, η CHMP επαναξιολόγησε όλα τα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τα οφέλη και τους κινδύνους του Translarna. Αυτό περιλάμβανε μία ανάλυση δεδομένων μητρώου ασθενών που συνέκρινε τα αποτελέσματα υγείας ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Translarna κατά μέσο όρο για 5,5 έτη με εκείνα των ασθενών που δεν είχαν λάβει Translarna. Η CHMP σημείωσε τα αποτελέσματα με το Translarna όσον αφορά στην καθυστέρηση της απώλειας της ικανότητας βάδισης, ωστόσο, η Επιτροπή δεν μπόρεσε να συναγάγει συμπεράσματα από αυτά τα δεδομένα λόγω των μεθοδολογικών ζητημάτων και της αβεβαιότητας που σχετίζεται με την έμμεση σύγκριση. Επιπλέον, δεν υπήρξε σαφές όφελος του Translarna για άλλα καταληκτικά σημεία που αξιολογήθηκαν από την CHMP. Κατά την επαναξιολόγηση όλων των διαθέσιμων δεδομένων, η Επιτροπή θεώρησε ότι τα αποτελέσματα των δύο μελετών που διεξήχθησαν μετά την αδειοδότηση, τα οποία ήταν πιο αξιόπιστα από τα δεδομένα του μητρώου ασθενών, δεν επιβεβαίωσαν την ευεργετική επίδραση του Translarna.

Κατά τη διάρκεια αυτής της επαναξιολόγησης, η CHMP συμβουλεύτηκε μια ομάδα ειδικών στη νευρολογία καθώς και εκπροσώπους ασθενών και έλαβε υπόψη τις απόψεις τους στην τελική της σύσταση.

Η CHMP έκρινε ότι τα δεδομένα που είναι τώρα διαθέσιμα για το Translarna είναι πλήρη. Με βάση το σύνολο της τεκμηρίωσης, η Επιτροπή κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η αποτελεσματικότητα του Translarna δεν έχει επιβεβαιωθεί σε ασθενείς με μυϊκή δυστροφία Duchenne με ανερμηνεύσιμη μετάλλαξη , συμπεριλαμβανομένων εκείνων που αναμενόταν να έχουν καλύτερη ανταπόκριση στη θεραπεία. Η Επιτροπή κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου της Translarna είναι αρνητική και ως εκ τούτου συνέστησε τη μη ανανέωση της άδειας κυκλοφορίας του  στην ΕΕ.

Η γνωμοδότηση της CHMP θα διαβιβαστεί τώρα στην Ευρωπαϊκή Επιτροπή, η οποία θα εκδώσει μια τελική νομικά δεσμευτική απόφαση που θα ισχύει σε όλα τα κράτη μέλη της ΕΕ.

Πληροφορίες για ασθενείς και φροντιστές

• Μια πρόσφατη μελέτη απέτυχε να επιβεβαιώσει ότι το Translarna έχει όφελος σε ασθενείς με μυϊκή δυστροφία Duchenne με ανερμηνεύσιμη μετάλλαξη, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με προοδευτική μείωση της ικανότητας βάδισης οι οποίοι αναμενόταν να ωφεληθούν περισσότερο από τη θεραπεία με Translarna.

• Αυτά τα αποτελέσματα έχουν επιβεβαιωθεί από την πλήρη αξιολόγηση όλων των δεδομένων που είναι τώρα διαθέσιμα για τα οφέλη και τους κινδύνους του φαρμάκου. Η αξιολόγηση έλαβε υπόψη τα αποτελέσματα μελετών, δεδομένα από ένα μητρώο ασθενών και τις απόψεις ειδικών νευρολόγων και εκπροσώπων ασθενών.

• Ως εκ τούτου, ο EMA συνέστησε τη μη ανανέωση της άδειας κυκλοφορίας του Translarna. Αυτό σημαίνει ότι το φάρμακο δεν θα είναι πλέον διαθέσιμο στην ΕΕ.

• Εάν εσείς ή το παιδί σας λαμβάνετε το Translarna, θα πρέπει να μιλήσετε με τον ιατρό σας σχετικά με τον τρόπο διακοπής της θεραπείας.

Πληροφορίες για επαγγελματίες υγείας

• Μια πλήρης ανασκόπηση όλων των δεδομένων που είναι τώρα διαθέσιμα σχετικά με τα οφέλη και τους κινδύνους του Translarna κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου δεν έχει επιβεβαιωθεί. Συνεπώς, η υπό όρους άδεια κυκλοφορίας του Translarna δεν θα ανανεωθεί και το φάρμακο δεν θα είναι πλέον διαθέσιμο στην ΕΕ.

• Οι επαγγελματίες υγείας δεν πρέπει να ξεκινούν αγωγή με το Translarna σε νέους ασθενείς.

• Σε ασθενείς που χρησιμοποιούν επί του παρόντος το Translarna, οι επαγγελματίες υγείας θα πρέπει να εξηγήσουν γιατί το φάρμακο αποσύρεται από την αγορά και να συζητήσουν κατάλληλες υποστηρικτικές θεραπείες.

• Το Translarna έλαβε άδεια κυκλοφορίας υπό όρους τον Ιούλιο του 2014, η άδεια κυκλοφορίας του υπόκειτο σε ετήσιες ανανεώσεις με βάση τα αποτελέσματα πρόσθετων μελετών που επιβλήθηκαν στον κάτοχο της άδειας κυκλοφορίας (ΚΑΚ).

• Το 2016, η CHMP ζήτησε από τον ΚΑΚ του Translarna να διεξαγάγει μια νέα μελέτη σχετικά με την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου, εξετάζοντας ειδικότερα ασθενείς σε περιπατητική φθίνουσα φάση (ADP) της νόσου τους, καθώς αυτοί αναμενόταν να έχουν καλύτερη ανταπόκριση στη θεραπεία με βάση προηγούμενες post-hoc αναλύσεις.

• Η μελέτη 041 ήταν μια φάσης 3, τυχαιοποιημένη (1:1), διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε 360 ασθενείς ηλικίας 7 ετών και άνω με μυϊκή δυστροφία Duchenne με ανερμηνεύσιμη μετάλλαξη. Μια διπλά τυφλή φάση 72 εβδομάδων ακολουθήθηκε από μια μελέτη επέκτασης ανοιχτής σήμανσης για επιπλέον 72 εβδομάδες όπου οι ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο άλλαξαν στο Translarna.

• Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η αλλαγή της απόστασης βάδισης 6 λεπτών (6MWD) στις 72 εβδομάδες. Στην υποομάδα ADP (n=185), η μέση αλλαγή στη 6MWD από την αρχική τιμή ήταν -81,83 μέτρα στην ομάδα του Translarna έναντι -90,09 μέτρα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, με μια μη σημαντική διαφορά των 8,26 μέτρων (διάστημα εμπιστοσύνης 95% [CI]] : -26,05, -9,53, p=0,36).

• Για το σύνολο του πληθυσμού (n=359), η μέση μεταβολή στη 6MWD ήταν -53,01 μέτρα στην ομάδα του Translarna έναντι -67,43 μέτρα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (95% CI: 1,83, 27,01, pnominal=0,025).

• Βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η μέση αλλαγή στις σύνθετες χρονομετρημένες δοκιμές λειτουργικότητας (TFT) (χρόνος για διάνυση 10 μέτρων με τρέξιμο/βάδιση + χρόνος για ανάβαση 4 σκαλοπατιών + χρόνος για κατάβαση 4 σκαλοπατιών) και η αλλαγή στην περιπατητική αξιολόγηση του North Star (NSAA). Στην υποομάδα ADP, η διαφορά για τη σύνθετη βαθμολογία TFT ήταν -1,04 δευτερόλεπτα (95% CI -0,204; 5,204, pnominal=0,09) και η διαφορά για τη συνολική βαθμολογία NSAA ήταν 0,9 μονάδες (95% CI -0,22, 2,02, pnominal=0,13).

• Η CHMP κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα αποτελέσματα της μελέτης 041 απέτυχαν να επιβεβαιώσουν την αποτελεσματικότητα του Translarna. Αυτά τα αποτελέσματα θεωρήθηκαν ιδιαίτερα σημαντικά καθώς η μελέτη περιλάμβανε έναν πληθυσμό ασθενών που αναμενόταν να είναι πιο ευαίσθητος στο φάρμακο.

• Η CHMP διενήργησε επίσης πλήρη επαναξιολόγηση των οφελών και των κινδύνων του Translarna στο πλαίσιο της αίτησης για την ανανέωση της άδειας κυκλοφορίας του φαρμάκου. Αυτή η ανασκόπηση περιλάμβανε δεδομένα από τις μελέτες 007, 020 και 041, καθώς και δεδομένα από τη μελέτη μητρώου STRIDE (025o).

• Η CHMP εξέτασε δεδομένα μελέτης βάσει μητρώου που συνέκριναν τα αποτελέσματα ασθενών που έλαβαν θεραπεία με το Translarna στο μητρώο STRIDE με δεδομένα φυσικού ιστορικού. Η CHMP σημείωσε τα αποτελέσματα με το Translarna όσον αφορά στην καθυστέρηση της απώλειας της βάδισης, ωστόσο, η Επιτροπή δεν μπόρεσε να συναγάγει συμπεράσματα από αυτά τα δεδομένα λόγω μεθοδολογικών ζητημάτων και της αβεβαιότητας που σχετίζεται με την έμμεση σύγκριση. Επιπλέον, δεν υπήρξε σαφές όφελος του Translarna για άλλα καταληκτικά σημεία που αξιολογήθηκαν από την CHMP.

• Η CHMP κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι δύο επιβεβαιωτικές μελέτες φάσης 3 (020 και 041) που ζητήθηκαν έπειτα από την αδειοδότηση του  Translarna, απέτυχαν να επιβεβαιώσουν τα αποτελέσματα της αρχικής μελέτης φάσης 2 (007) που υποστήριξε την άδεια κυκλοφορίας του φαρμάκου.

Περισσότερα για το φάρμακο

Το Translarna εγκρίθηκε στην ΕΕ στις 31 Ιουλίου 2014 για τη θεραπεία ασθενών με μυϊκή δυστροφία τύπου Duchenne των οποίων η νόσος προκαλείται από μια «ανερμηνεύσιμη μετάλλαξη» στο γονίδιο της δυστροφίνης.

Η μυϊκή δυστροφία τύπου Duchenne είναι μια σοβαρή και σπάνια νόσος για την οποία δεν είναι διαθέσιμες εγκεκριμένες θεραπείες. Είναι μια γενετική ασθένεια που σταδιακά προκαλεί αδυναμία και απώλεια της μυϊκής λειτουργίας. Οι ασθενείς με αυτή την ασθένεια παρουσιάζουν έλλειψη φυσιολογικής δυστροφίνης, μια πρωτεΐνης που βρίσκεται στους μύες η οποία βοηθάει στην προστασία των μυών από τραυματισμούς καθώς αυτοί συστέλλονται και χαλαρώνουν.

Σε ασθενείς με μυϊκή δυστροφία τύπου Duchenne που προκαλείται από μια ανερμηνεύσιμη μετάλλαξη, η παραγωγή της φυσιολογικής πρωτεΐνης δυστροφίνης διακόπτεται πρόωρα, οδηγώντας σε μια βραχύτερη πρωτεΐνη δυστροφίνης η οποία δεν λειτουργεί σωστά. Η δραστική ουσία στο Translarna, η αταλουρένη , δρα επιτρέποντας στον μηχανισμό παραγωγής πρωτεΐνης στα κύτταρα να παρακάμπτει την γενετική μετάλλαξη, με αποτέλεσμα τα κύτταρα να παράγουν τη λειτουργική πρωτεΐνη δυστροφίνη.

Περισσότερα για τις διαδικασίες

Τα αποτελέσματα της μελέτης 041, τα οποία υποβλήθηκαν ως μέρος μιας αίτησης τροποποίησης που ζητούσε μετάβαση σε τυπική άδεια κυκλοφορίας, και η ανανέωση της αίτησης άδειας κυκλοφορίας για το Translarna αξιολογήθηκαν από την Επιτροπή Φαρμάκων για ανθρώπινη χρήση (CHMP) του EMA, η οποία αποτελεί την αρμόδια Επιτροπή για ερωτήματα σχετικά με φάρμακα ανθρώπινης χρήσης.

Ο EMA θα στείλει τώρα τις γνωμοδοτήσεις της CHMP σχετικά με την αίτηση τροποποίησης και την αίτηση ανανέωσης στην Ευρωπαϊκή Επιτροπή, η οποία θα εκδώσει μια τελική νομικά δεσμευτική απόφαση που θα ισχύει σε όλα τα κράτη μέλη της ΕΕ.

Η εταιρεία που εμπορεύεται το Translarna δύναται να ζητήσει επανεξέταση εντός 15 ημερών από τη λήψη των γνωμοδοτήσεων.